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醫學小品︱什麼是化療相關性手足綜合征?

1984年哈佛醫學院Lokich和Moore觀察到,在長期反覆接受5-氟尿嘧啶(5-FU)或脂質體多柔比星化療的患者中,有25%發生了特異性的皮膚綜合征:手足綜合征(HFS),又稱掌跖感覺喪失性紅斑(PPES)。今天,我們就來聊一聊這個HFS。

手足綜合征涉及藥物

①化療葯:卡培他濱、脂質體阿黴素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、長春瑞濱、持續輸注阿黴素、吉西他濱等。

②靶向藥物:索尼替尼(索坦)、索拉菲尼(多吉美)、伊馬替尼(格列衛)、厄洛替尼(特羅凱)。

③生物製劑:大劑量IL-2。

手足綜合征臨床表現

HFS的典型臨床表現為一種進行性加重的皮膚病變,手部較足部更易受累。首發癥狀為手掌和足底皮膚瘙癢,手掌、指尖和足底充血,繼而出現指/趾末端疼痛感,手/足皮膚紅斑、緊張感,感覺遲鈍、麻木,皮膚粗糙、皸裂。少數患者可有手指切指樣皮膚破損,出現水泡、脫屑、脫皮、滲出、甚至潰爛,並可繼發感染。患者可因劇烈疼痛而無法行走,嚴重者可喪失生活自理能力。臨床反應多具有自限性,但再次給葯后可複發。

手足綜合征分級標準

目前對HFS有多種分級方法,其中以美國國立癌症研究所(NCI)分級標準較為常用。

HFS分為3級

I級:麻木、感覺遲鈍/感覺異常、針刺感、手或足出現無痛性腫脹或紅斑或不適(但並不影響正常活動),如圖(1)。

圖(1):I級HFS

II級:手足綜合症定義為出現手或/和足出現伴有疼痛的紅斑和腫脹或/和不適,且影響到日常生活,如圖(2)。

圖(2):II級HFS

III級:出現皮膚脫落、潰瘍、水泡或手和/或足出現嚴重的疼痛和/或嚴重不適導致患者無法工作或無法進行日常活動,如圖(3)。

圖(3):III級HFS

手足綜合征病理特點

HFS的主要病理特點是基底角質細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質細胞凋亡和皮膚水腫。顯微鏡下可見炎性改變、血管擴張、水腫和白細胞浸潤,但尚未發現明確的標誌物。

手足綜合徵發病特點

多項國內外大規模研究显示:化療相關性HFS發生時間常在用藥后前兩個周期出現。HFS的發生與性別、年齡和原發腫瘤大小無關,而與患者特徵可能相關。有研究發現,HFS的發生與較高的行為狀態(PS)相關。亦有多變量Cox回歸分析表明:聯合多西他賽是唯一的獨立危險因素。另外還觀察到,HFS的發生與早於HFS出現的化療相關性口腔炎有關。

手足綜合征治療策略

1、維生素B6

美國一項回顧性研究分析了維生素B6(Vit B6)對化療相關性HFS的預防作用。結果显示,Vit B6治療組與對照組的HFS發病率無顯著差異(63%對53%),但Vit B6治療組的治療獲益率顯著高於對照組(65%對12%,P<0.001)。

2、COX-2特異性抑製劑

COX-2特異性抑製劑(塞來昔布)可用於預防HFS或減輕HFS的程度。Lin等的回顧性研究分析了卡培他濱聯合塞來昔布與卡培他濱單葯治療結直腸癌的療效及安全性。結果显示,聯合治療組HFS發生率(12.5%對34.3%)、3/4級腹瀉發生率(3.1%對28.6%)均顯著低於單葯治療組,且腫瘤緩解率有所提高,至疾病進展時間(TTP)亦長於單葯治療組(6個月對3個月)。

但聯合使用COX-2抑製劑所導致的心血管事件(心肌梗死、休克、心力衰竭)相關死亡風險增加,使許多Ⅰ/Ⅱ期研究被迫中止,故其應用於臨床的獲益/風險仍須進一步研究。

3、維生素E

Kara等對5例卡培他濱聯合多西他賽治療后發生2/3級HFS的轉移性乳腺癌患者給予了口服Vit E(300 mg/d)治療,1周后,5例患者因癥狀減輕而無須減量用藥。

4、局部外用藥物 

Pendharkar等對13例出現2/3級卡培他濱相關性HFS患者給予尿素霜(角質層分離劑)局部外塗,每天2次,在使用2~3天後起效,脫屑、疼痛、不適等癥狀明顯減輕,患者均按計劃完成化療,無須停葯及減量。

2009年ASCO年會上的研究显示,10%尿嘧啶油膏局部外用治療5-FU/卡培他濱相關性HFS(n=84),每天2~3次,在68例可評價療效的患者中,34%無效,66%在治療2~4周后HFS分級下降1~2級,有1例患者出現皮膚過敏反應,但未見全身過敏反應。

5、中醫中藥

HFS是隨着腫瘤臨床治療進展而出現的新問題,在傳統典籍中並無相關記載。在臨床實踐中根據患者臨床表現,辨證分析HFS病機為“氣虛血瘀、寒凝絡阻”,以“活血化瘀、溫經通絡”為法,中藥外用治療HFS具有止痛起效迅速、使用方便、無皮膚過敏反應的特點,並可顯著改善患者的生活質量。

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